این سلولها که به آنها حافظان صلح میگویند، از طغیان سیستم ایمنی جلوگیری میکنند.
دانشمندان در قرن بیستم سیستم ایمنی انسان را به مثابه یک ارتش همیشهبیدار به تصویر میکشیدند که در برابر میکروبها، ویروسها و سلولهای یاغی از بدن محافظت میکند. اما یک پرسش هنوز بیپاسخ مانده است: چه عاملی باعث میشود که این ارتش اشتباهاً به خودِ بدن حمله نکند؟
برای میلیونها نفری که با بیماریهای خودایمنی و التهابی مانند دیابت نوع ۱ یا لوپوس دستوپنجه نرم میکنند، این پرسش جنبه شخصی دارد؛ چرا که این بیماریهای مادامالعمر با درد، علائم طاقتفرسا و درمانهای مبتنی بر سرکوب ایمنی همراهند.
جایزه نوبل فیزیولوژی و پزشکی امسال به اکتشافی تعلق گرفت که همه چیز را متحول کرده است. مری ای. برانکا، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی به وجود نوعی نادر از سلولهای ایمنی پی بردند که «سلولهای تنظیمکننده تی» نام دارند. این سلولها به واسطه یک ژن ویژه به نام FOXP3 از طغیان سیستم ایمنی جلوگیری میکنند. سلولهای تنظیمکننده تی که به آنها حافظان صلح ایمنی میگویند، نگاه دانشمندان را به بیماریهای خودایمنی، التهاب و تعادل سیستم ایمنی دستخوش تغییر کردهاند.
آنورادا ری، متخصص ایمنیشناسی به اپک تایمز گفت: «اعلام برندگان جایزه نوبل باعث شد مو بر تنم سیخ شود. این کشف باعث شد که طرز فکر ما نسبت به تعادل ایمنی و پیامدهای از بین رفتن این تعادل متحول شود.»
مسیر رسیدن به این دستاورد بزرگ از دههها بحث و مناقشه گذشت و در سایه تردیدهای فراوان تقریباً به فراموشی سپرده شد.
مقالهای که همهچیز را دستخوش تغییر کرد
شیمون ساکاگوچی ۳۰ سال پیش مقالهای منتشر کرد که باورهای قدیمی را درباره سیستم ایمنی به چالش کشید. این ایده که بعضی از سلولهای ایمنی مانع از حمله سیستم ایمنی به خودِ بدن میشوند، از نظر بسیاری از محققان قابل پذیرش نبود.
محققان در شماری از تحقیقات اولیه در دهه ۱۹۷۰ به این نکته اشاره کرده بودند، اما نتایج آنها قطعیت نداشتند و ایده سلولهای «سرکوبگر» تی بهتدریج از اعتبار افتاد.
ایتن شواک، ایمنیشناس و پژوهشگر بازنشسته مؤسسه ملی سلامت، که به تأیید یافتههای ساکاگوچی کمک کرد، به اپک تایمز گفت: «خیلیها در دهه ۱۹۹۰ با دیده تردید به این موضوع نگاه میکردند و ایده سلولهای سرکوبگر تی در هالهای از ابهام قرار داشت.»
وجه تمایز یافتههای ساکاگوچی این بود که او موفق شد راهی برای شناسایی این سلولهای مرموز پیدا کند. ساکاگوچی دریافت که این سلولها از یک نشانگر ویژه برخوردارند. این نشانگر زیستی که به آن CD25 میگویند، کار شناسایی و مطالعه سلولها را آسانتر میکند. شواک که به یافتههای ساکاگوچی علاقهمند شده بود، مطالعات او را در آزمایشگاه شخصی خود در مؤسسه ملی سلامت تکرار کرد.
او گفت: «دادههای او بسیار معتبر بودند. این مسئله باعث شد که خیلیها از جمله خودم به آنها اطمینان کنیم.»
کشف ساکاگوچی علم ایمنیشناسی را متحول کرد. البته خیلیها به متمایز بودن سلولهای تی شک داشتند و تصور میکردند که اینها همان سلولهای تی معمولی هستند که در شرایط خاص رفتار متفاوتی دارند.
محققان باید ثابت میکردند که این سلولها فعال هستند و کارکرد متمایزی دارند. از اینرو، این پرسش مطرح شد که چه عاملی آنها را به فعالیت وامیدارد.
موشها، جهش ژنتیکی و ژن گمشده
محققان در سالهای بعدی به بررسی شرایطی پرداختند که با عملکرد اشتباه سلولهای تنظیمکننده تی سروکار داشتند. اولین سرنخ از طریق موشهای آزمایشگاهی «اسکرفی» به دست آمد که با التهاب شدید دستوپنجه نرم میکردند و اغلب جان خود را از دست میدادند. موشهای اسکرفی پوست فلسمانند و چشمهای قرمزرنگ داشتند، عضلاتشان تحلیل رفته بود و اندامهای داخلی ضعیفی داشتند.
همزمان وضعیت مشابهی در کودکان مشاهده شد که به آن سندروم آیپکس میگویند. آیپکس شکل کوتاهشده «اختلال ایمنی، پلیاندوکرینوپاتی و انتروپاتی مرتبط با کروموزوم ایکس» است. این کودکان هم مانند موشها به دلیل واکنشهای شدید خودایمنی شاهد این بودند که سیستم ایمنیشان به اندامهای سالم حمله میکنند.
در هردو مورد- موشها و کودکان- معلوم شد که سلولهای تنظیمکننده تی از ژن FOXP3 معیوب برخوردار بودند. این ژن که تنها در سلولهای تنظیمکننده تی فعال است، مانند یک فرمانده ارشد در رأس زنجیره فرماندهی ژنها عمل میکند.
مری برانکا، یکی از برندگان جایزه نوبل ۲۰۲۵، که در سال ۲۰۰۱ در شرکت ایمیونکس فعالیت داشت، متوجه شد که ژن FOXP3 عامل بیماری موشها بوده است. فرد رامسدل، دیگر برنده جایزه نوبل، نیز در شرکت سلتک به ارتباط این ژن با علائم مشابه در کودکان مبتلا به سندروم آیپکس پی برد.
ژن FOXP3 در سلولهای تنظیمکننده تی سالم مثل شاهکلید عمل میکند و تولید این سلولها را افزایش میدهد. وقتی این ژن دچار مشکل میشود، تولید سلولهای تنظیمکننده تی و عملکرد این سلولها مختل شده و سیستم ایمنی از کنترل خارج میشود.
عملکرد ژن FOXP3 در تشریح علت ایندو بیماری نادر اما کشنده خلاصه نمیشود، زیرا ثابت شده که سلولهای تنظیمکننده تی سلولهای ایمنی خاص خود را تشکیل میدهند.
شواک گفت: «چیزی که بیش از همه جامعه علمی را مجاب کرد و کاری که برندگان جایزه نوبل انجام دادند، این بود که آنها فاکتور رونویسی FOXP3 را تعریف کردند که مختص همین سلولها محسوب میشود.»
تیم تحقیقاتی ساکاگوچی در سال ۲۰۰۳ تأیید کرد که FOXP3 نقش اصلی را در سرکوب سلولهای تنظیمکننده تی ایفا میکند و این ژن را نشانه ژنتیکی و عملکردیِ محافظان قدیمی سیستم ایمنی دانست.
این کشف همان حلقه گمشده محققان بود. با وجود ژن FOXP3، سلولها میدانند چه زمانی وارد عمل شوند و چه زمانی دست از فعالیت بردارند. اگر این ژن نباشد، «حافظان صلح» توسعه نمییابند. از این گذشته، سیستم ایمنی دچار بینظمی میشود و به خودیها حمله میکند.
بیست سال گذشت و کشف اینسه پژوهشگر از آزمون زمان سربلند بیرون آمده است.
جایزه نوبل سال ۲۰۲۵ نقطه عطف این تحول بود و توجهات را به سلولهای تنظیمکننده تی جلب کرد که از یک موضوع بحثبرانگیز به کانون راهکارهای درمانی نویدبخش برای بیماریهای خودایمنی، سرطان و پیوند عضو تبدیل شدهاند.
عامل توازن
سلولهای ایمنی عمدتاً مثل سربازانی عمل میکنند که میکروبها، ویروسها یا عوامل بیگانه و خطرناک را هدف میگیرند. اما سلولهای تنظیمکننده تی مأموریت دیگری دارند: جلوگیری از واکنش ایمنی.
تعداد سلولهای تنظیمکننده تی محدود است، اما همگی در رأس سلسلهمراتب سلولهای ایمنی قرار دارند.
وقتی این سلولها از کار میافتند یا از بین میروند، آشوب به پا میشود. سیستم ایمنی به بافتهای سالم حمله میکند و باعث بیماریهای خودایمنی مانند دیابت نوع ۱، کولیت، پسوریازیس یا روماتیسم مفصلی میشود. بیماران پیوند عضو هم با خطر پسزدن عضو پیوندی روبهرو میشوند. در موارد نادر مانند سندروم آیپکس شاهد هستیم که کودکان طی دو سال اول زندگی با التهابهای مهلک مواجه میشوند.
آنسوی ماجرا هم به همین اندازه خطرناک است. تومورها گاهی از سلولهای تنظیمکننده تی سوءاستفاده میکنند و از آنها برای فرار از دست سلولهای ایمنی بهره میگیرند.
شواک که نام او به دلیل تحقیقات پیشگامانه درباره سلولهای تنظیمکننده تی و تحمل ایمنی بر سر زبانها افتاده است، میگوید: «همان سلولهایی که از ما در برابر بیماریهای خودایمنی محافظت میکنند، میتوانند از سرطان هم محافظت کنند.»
«درمان هدفمند سیستم ایمنی باعث ایجاد توازن میشود. سیستم ایمنی نیاز به تنظیم دارد و نباید سرکوب شود.»
بازتنظیم سیستم ایمنی
با توجه به اینکه سیستم ایمنی در بیماریهای خودایمنی به بافتهای سالم حمله میکند، کارآزماییهای بالینی اولیه در حال بررسی راهکارهای افزایش سلولهای تنظیمکننده تی در بدن هستند.
افزایش تعداد یا ارتقای عملکرد سلولهای تنظیمکننده تی در مدلهای حیوانی با کاهش التهاب خودایمنی و کنترل علائم بیماری همراه بوده است.
ری، استاد ایمنیشناسی دانشگاه پیتسبرگ، که در آزمایشگاه خود روی استفاده از سلولهای تنظیمکننده تی برای درمان آسم و التهاب مزمن کار میکند، میگوید: «ما نشان دادهایم که سلولهای تنظیمکننده تی تا چه حد در مدلهای حیوانی مؤثر هستند، اما استفاده از این یافتهها در نمونههای انسانی کاملاً متفاوت است.»
کارآزماییهای بالینی مربوط به دیابت نوع ۱ و بیماری پیوند در برابر میزبان نتایج اولیه نویدبخشی داشتهاند. بعضی از بیماران با افزایش تعداد «حافظان صلح» ایمنی و کاهش علائم مواجه شدهاند. البته این راهکارها هنوز در مرحله بررسی هستند و حکم درمان قطعی را ندارند.
تیم تحقیقاتی ری و گروههای دیگر سعی دارند درمانهایی هدفمندتری طراحی کنند. آنها به دنبال مهندسی سلولها هستند تا فقط پروتئینهای مرتبط با بیماری را هدف بگیرند. درمان هدفمند میتواند واکنشهای ایمنی زیانبار را بدون تضعیف سیستم ایمنی سرکوب کند.
ری میگوید: «هدف این است که سلولهای تنظیمکننده تی را هوشمندتر کنیم تا هدفمندتر و کارآمدتر عمل کنند.»
چند راهکار درمانی با استفاده از سلولهای تنظیمگر تی مهندسیشده در دست توسعه قرار دارند. در این روشها از سلولهای تنظیمکننده تی خودِ بیمار استفاده میشود. این سلولها در آزمایشگاه اصلاح شده و دوباره به بدن بازگردانده میشوند تا سیستم ایمنی با دقت بیشتری عمل کند.
شواک میگوید: «بیشتر بیماران خودایمنی نوجوان یا جوان هستند که تا آخر عمر تحت درمان قرار میگیرند. از اینرو، باید در آزمایش راهکارهای درمانی جدید محتاط باشیم. ضرر و زیان درمان نباید از مزایای آن بیشتر باشد.»
محققان در رابطه با سرطان مسیر دیگری در پیش گرفتهاند. آنها به دنبال کاهش یا غیرفعال کردن سلولهای تنظیمکننده تی هستند که به تومورها پناه میدهند. این رویکرد در بعضی از موارد با داروهای مهارکننده وارسی ایمنی ترکیب میشود تا قدرت حمله ایمنی افزایش پیدا کند.
ری میگوید: «ما در عصر پزشکی دقیق زندگی میکنیم. امیدوارم بتوانیم به راهکاری برسیم که مشکل را برطرف کند و هیچ باری روی دوش بیمار نگذارد.»
علاوه بر پزشکی دقیق و درمانهای دارویی، کارآزماییهای بالینی نشان میدهند که سبک زندگی هم به حفظ سلامت سلولهای تنظیمکننده تی کمک میکند.
آزمایشها نشان دادهاند که مصرف مکمل ویتامین دی باعث افزایش درصد سلولهای تنظیمکننده تی در افراد سالم و افزایش فعالیت سلولهای سرکوبگر در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۱ میشود. همچنین یک مطالعه حیوانی نشان داده که ورزش هوازی تعداد این سلولها را افزایش میدهد. مطالعه دیگری با بررسی سرطان در حیوانات نشان داده که محدودیت کالری باعث کاهش فعالیت سلولهای تنظیمکننده تی در بافت تومور میشود؛ تغییری که میتواند از رشد تومورها جلوگیری کند.
این یافتهها برای بیمارانی که از راهکارهای مبتنی بر سرکوب ایمنی به ستوه آمدهاند، نویدبخش هستند: شاید راه واقعی بهبودی این باشد که به سیستم ایمنی یاد بدهیم بهجای تقلا کردن عقب بکشد.
کشف سلولهای تنظیمکننده تی مسیر جدیدی را برای درک این موضوع پیش پای محققان گذاشته است. اکنون علم پزشکی به دنبال این است که ببیند چگونه میتواند در این مسیر گام بردارد.
