یک داروی جدید سرطان، که هنوز در دست توسعه قرار دارد، در ۶ نفر از ۱۲ بیمار مبتلا به سرطانهای پیشرفته باعث کوچکشدن تومورها شده است.
در این دارو از آنتیبادی آگونیست CD40 استفاده شده که از سیستم ایمنی بدن برای هدف گرفتن سلولهای سرطانی بهره میگیرد.
این دارو در دو دهه گذشته نویدبخش ظاهر شده است، اما روند توسعه آن به دلیل عوارض جانبی شدید از جمله التهاب گسترده، کاهش پلاکتهای خون و مسمویت کبد- حتی در دوزهای پایین- آهسته پیش رفته است.
واکنش سیستمی به تزریق موضعی
در این کارآزمایی، ۱۲ بیمار مبتلا به سرطانهای پیشرفته از جمله ملانوما، سرطان کلیه و سرطان پستان حضور داشتند. اندازه تومور در ۶ بیمار کاهش یافت و در دو مورد نیز تومورها بهطور کامل ناپدید شدند.
تأثیر درمان به تومورهایی که دارو مستقیماً به آنها تزریق شد محدود نمیشود، زیرا تومورهای سایر نقاط بدن نیز کوچک شده و یا بهطور کامل از بین رفتهاند.
خوآن اوسوریو، نویسنده اصلی مطالعه، استادیار مهمان دانشگاه راکفلر و انکولوژیست مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ، در اینباره گفت: «مشاهده کاهش قابلملاحظه اندازه تومورها و حتی بهبودی کامل در این گروه کوچک واقعاً درخور توجه است.»
یکی از بیماران مبتلا به ملانوما دهها تومور در ساق و کف پای خود داشت، اما تزریق چند دوز به یکی از تومورها باعث شد که تمام تومورهای او ناپدید شوند. بیمار مبتلا به سرطان پستان نیز چند تومور در پوست، کبد و ریه خود داشت که همگی بعد از تزریق دارو به یکی از تومورهای پوستی، ناپدید شدند.
دکتر جفری وی. راوچ، رئیس آزمایشگاه ژنتیک مولکولی و ایمنیشناسی در دانشگاه راکفلر، در اینباره گفت: «اینکه دارو بهصورت موضعی تزریق میشود و بدن بهطور سیستمی واکنش نشان میدهد، در زمینه درمان بالینی نادر است. این یکی دیگر از نتایج درخور توجه و غیرمنتظره کارآزمایی حاضر است.»
این ۱۲ بیمار برخلاف درمانهای مبتنی بر CD40 دچار عوارض جانبی شدید نشدند.
تحلیل بافت تومور نشان داد که دارو موجب تحریک فعالیت سیستم ایمنی تومورها شده است.
فعالشدن پروتئین CD40، که در سطح سلولهای ایمنی یافت میشود، سیستم ایمنی را به مبارزه با تومورها و تولید سلولهای تی مختص تومور ترغیب میکند. داروی تقویتشده ۲۱۴۱-V11 باعث فعالشدن گیرنده Fc بر روی سلولهای ایمنی میشود که واکنش ایمنی بدن را تقویت میکند.
اوسوریو گفت: «مشاهده اینکه تومورها از سلولهای ایمنی- از جمله سلولهای دندریتیک، سلولهای تی و سلولهای بی بالغ- انباشته شده و این سلولها ساختاری شبیه گرههای لنفاوی پیدا میکنند، مایه شگفتی است.» اوسوریو تأکید کرد که این ساختارها معمولاً با نتایج درمانی بهتر همراهند.
رسیدگی به سرطانهای مقاوم به درمان
دکتر جان ارتل، مدیر ارشد پزشکی و متخصص سرطان در مراکز درمانی انویتا، که نقشی در این مطالعه نداشت، به اپک تایمز گفت که این روش در درمان سرطانهایی که در حال حاضر در برابر ایمنیدرمانی مقاوم هستند مؤثر عمل میکند.
او توضیح داد که بسیاری از سرطانهای مقاوم به درمان باعث «فرسودگی سیستم ایمنی» میشوند؛ وضعیتی که در آن سلولهای تی توان مؤثر خود را از دست میدهند و بهرغم حضور در بدن نمیتوانند به سلولهای سرطانی حمله کنند.
به گفته ارتل، تزریق مستقیم آنتیبادی اگونیست CD40 به تومور ممکن است به «بازتنظیم» محیط میکروسکوپی تومور، بازیابی توان ایمنی و افزایش نفوذ سلولهای تی منجر شود و مقاومت سرطان را درهم بشکند.
با اینحال، این دارو در همه بیماران به یک شکل عمل نمیکند. تولید داروی متناسب با شرایط زیستی و سیستم ایمنی بیمار لازمه پاسخ ایمنی و بهبود روند کلی درمان است.»
عوارض جانبی شدید باعث شدهاند که روند توسعه دارو به تعویق بیافتد
تحقیق درباره توسعه آنتیبادیهای CD40 برای درمان سرطان بیش از ۲۰ سال زمان برده است.
آزمایشات حیوانی نشان دادهاند که این داروها در پاکسازی تومورهای سرطانی مؤثر هستند، اما آزمایشات انسانی با التهاب گسترده، کاهش پلاکتهای خون و مسمومیت کبد- حتی در دوزهای پایین- همراه بودهاند.
با اینحال، محققان آزمایشگاه ژنتیک مولکولی و ایمنیشناسی دانشگاه راکفلر در سال ۲۰۱۸ کشف مهمی کردند. تیم پژوهشی دکتر راوچ موفق به طراحی نسخه پیشرفته آنتیبادی CD40 موسوم به ۲۱۴۱-V11 شد که علاوه بر فعالسازی سیستم ایمنی باعث کاهش عوارض زیانبار درمان میشود.
این داروی اصلاحشده با توان بیشتری به گیرندههای CD40 سلولهای انسانی متصل میشود و از نظر پاسخ ایمنی به سرطان دهبرابر مؤثرتر از نسخههای قبلی عمل میکند. دارو در روشهای سنتی بهصورت وریدی تزریق میشد؛ روشی که به دلیل گستردگی گیرندههای CD40 در سلولهای سالم اغلب مسمومیت ایجاد میکرد. با اینحال، در کارآزمایی بالینی اخیر که نتایج آن در ماه اکتبر انتشار یافت، محققان دارو را بهطور مستقیم به تومور تزریق کردند.
قدمهای بعدی و پیامدهای گسترده
این یافتهها باعث آغاز کارآزماییهای بالینی جدید با همکاری مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ و دانشگاه دوک شده که همگی در مراحل اولیه قرار دارند. این مطالعات در حال بررسی تأثیر داروی ۲۱۴۱-V11 بر سرطان مثانه، پروستات و گلیوبلاستوما- سرطان تهاجمی و کشنده مغز- هستند. تاکنون حدود ۲۰۰ بیمار برای شرکت در این مطالعات نامنویسی کردهاند.
محققان به دنبال کشف این هستند که چرا بعضی از بیماران به این دارو واکنش نشان میدهند و بعضی دیگر هیچ واکنشی به آن نشان نمیدهند. برای نمونه، سطح سلولهای تی، که سلولهای سرطانی را نابود میکنند، قبل از درمان در دو بیماری که بهطور کامل بهبود یافتند بسیار بالا بود.
راوچ در اینباره گفت: «این امر نشان میدهد که اثرگذاری این دارو مستلزم وجود شرایط ایمنی لازم است و ما در مطالعات فراگیر خود در حال بررسی دقیق و مفصل این شرایط هستیم.»
راوچ در رابطه با چالشهای کلی ایمنیدرمانی گفت که تنها ۲۵ تا ۳۰ درصد از بیماران به ایمنیدرمانی واکنش نشان میدهند. از اینرو، بزرگترین چالش ایمنیدرمانی شناسایی بیمارانی است که بهترین نتیجه را از این روش میگیرند.
ارتل افزود: «این کارآزمایی در مراحل اولیه به سر میبرد و تعداد بیماران اندک بوده است، اما مشاهده بهبودی کامل بیماران از سرطانهای تهاجمی با تزریق موضعی دارو بسیار نویدبخش است.»
